Autologous Adoptive T-cell Therapy for Recurrent or Drug-resistant Cytomegalovirus Complications in Solid Organ Transplant Recipients: A Single-arm Open-label Phase I Clinical Trial

Autologous Adoptive T-cell Therapy for Recurrent or Drug-resistant Cytomegalovirus Complications in Solid Organ Transplant Recipients: A Single-arm Open-label Phase I Clinical Trial

Smith C, Beagley L, Rehan S, Neller MA, Crooks P, Solomon M, Holmes-Liew CL, Holmes M, McKenzie S, Hopkins P, Campbell S, Francis R, Chambers D, Khanna R.
Clin Infect Dis. 2018 Jul 5. doi: 10.1093/cid/ciy549. [Epub ahead of print]


Background. Opportunistic infections including cytomegalovirus (CMV) are a major cause of morbidity and mortality in solid organ transplant (SOT) recipients. The recurrent and protracted use of antiviral drugs with eventual emergence of drug resistance represents a significant constraint to therapy. Although adoptive T-cell therapy has been successfully used in hematopoietic stem cell transplant recipients, its extension to the SOT setting poses a considerable challenge because of the inhibitory effects of immunosuppressive drugs on the virus-specific T-cell response in vivo and the perceived risk of graft rejection. Methods. In this prospective study, 22 SOT recipients (13 renal and 8 lung and 1 heart transplants) with recurrent or ganciclovir- resistant CMV infection were recruited, and 13 of them were treated with in vitro–expanded autologous CMV-specific T cells. These patients were monitored for safety, clinical symptoms, and immune reconstitution. Results. Autologous CMV-specific T-cell manufacture was attempted for 21 patients, and was successful in 20. The use of this adoptive immunotherapy was associated with no therapy-related serious adverse events. Eleven (84%) of the 13 treated patients showed improvement in symptoms, including complete resolution or reduction in DNAemia and CMV-associated end-organ disease and/or the cessation or reduced use of antiviral drugs. Furthermore, four of these patients showed coincident increased frequency of CMV-specific T cells in peripheral blood after completion of T-cell therapy. Conclusions. The data presented here demonstrate for the first time the clinical safety of CMV-specific adoptive T-cell therapy and its potential therapeutic benefit for SOT recipients with recurrent and/or drug-resistant CMV infection or disease.

Σχολιασμός /
Ελπίδα θεραπείας CMV λοιμώξεων με αυτόλογα αντι-CMV Τ-λεμφοκύτταρα για ασθενείς μετά από μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου

Η φαρμακοθεραπεία των ιογενών λοιμώξεων σε μεταμοσχευμένους ασθενείς συχνά αποτυγχάνει, συνδυάζεται με τοξικότητα ή ενέχει τον κίνδυνο ανάπτυξης ανθεκτικών στελεχών. Η μελέτη αυτή κυτταρικής ανοσοθεραπείας προσφέρει ελπίδα για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων και λαμβάνουν εφ’ όρου ζωής ανοσοκαταστολή για την αποφυγή της απόρριψης του μοσχεύματος με αποτέλεσμα συχνή εμφάνιση σοβαρών ιογενών λοιμώξεων. Αντι-ιικά Τ λεμφοκύτταρα έχουν παραχθεί με επιτυχία από δότες αιμοποιητικών μοσχευμάτων για την αντιμετώπιση ιογενών λοιμώξεων ασθενών μετά από μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων. Ωστόσο, η παραγωγή αυτόλογων αντι-ιικών Τ λεμφοκυττάρων μετά από μεταμόσχευση συμπαγούς οργάνου παραμένει σε εμβρυικό στάδιο ανάπτυξης λόγω των περιορισμών που προκύπτουν από την χρόνια ανοσοκαταστολή την οποία λαμβάνουν οι λήπτες.
Στη μελέτη αυτή, της οποίας ηγήθηκε ο Καθηγητής Rajiv Khanna του QIMR Berghofer Medical Research Institute, αναπτύχθηκαν αντι-CMV Τ-λεμφοκύτταρα από το ανοσοποιητικό σύστημα των ίδιων των ασθενών, μετά από συλλογή ποσότητας αίματος, πολλαπλασιασμό και εκπαίδευση των Τ-λεμφοκυττάρων στο εργαστήριο ώστε να καταστούν ικανά να αναγνωρίζουν και να εξουδετερώνουν τον κυτταρομεγαλοϊό (CMV) και έγχυση των
εκπαιδευμένων πλέον κυττάρων στους ασθενείς. Ασθενείς (13) που υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση συμπαγών οργάνων και εμφάνισαν δυνητικά απειλητική για τη ζωή λοίμωξη από CMV, έλαβαν αυτόλογα κύτταρα του ανοσοποιητικού τους συστήματος. Η κλινική αυτή μελέτη φάσης I έδειξε ότι η θεραπεία υφιστάμενης ή ανθεκτικής λοίμωξης από CMV με αντι-ιικά Τ-λεμφοκύτταρα ήταν ασφαλής και παρείχε κλινικό όφελος στο 84% των ασθενών. Η κυτταρική ανοσοθεραπεία οδήγησε σε βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων σε 11 από τους 13 ασθενείς, και αξιοσημείωτα, σε πλήρη διακοπή ή σημαντική μείωση της χορήγηση αντι-ιικής φαρμακοθεραπείας σε 5 και 6 από τους 11 ασθενείς αντίστοιχα. Σύμφωνα με τον Αναπληρωτή Καθηγητή Campbell που συμμετείχε στη μελέτη, η ανοσοθεραπεία με τα ειδικά τοξικά Τ-λεμφοκύτταρα θα μπορούσε στο μέλλον να αποτελέσει μία εναλλακτική στρατηγική θεραπεία ρουτίνας για την αντιμετώπιση των CMV λοιμώξεων μεταμοσχευμένων ασθενών.